Frage:
Wie bestimme ich die absolute Konfiguration experimentell?
Mad Scientist
2012-05-05 03:11:47 UTC
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Angenommen, ich habe ein chirales Molekül synthetisiert oder isoliert und möchte die absolute Konfiguration (R oder S) dieses Moleküls kennen. Ich könnte die Struktur natürlich durch Röntgenkristallographie lösen, aber das ist eine Menge Arbeit, und ich möchte das möglicherweise nicht tun oder habe möglicherweise keinen Zugang zu den erforderlichen Geräten.

Welche anderen Möglichkeiten gibt es, um die zu bestimmen? absolute Konfiguration eines Moleküls experimentell?

Zwei antworten:
#1
+13
CHM
2012-05-05 07:30:37 UTC
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Wenn Ihre Verbindung zuvor synthetisiert wurde, können Sie ihre optische Aktivität messen und mit den Daten in der Literatur vergleichen.

Wenn Ihre Verbindung zuvor noch nicht synthetisiert wurde, kann sie Es ist möglich, zwei Enantiomere mit NMR zu unterscheiden, indem Sie die Spektren Ihres Moleküls in einer chiralen Umgebung messen. Hier ist ein Übersichtsartikel zum Auflösen von Enantiomeren mit NMR.

Andernfalls können Diastereomere leicht unterschieden werden. Wenn Sie sich Ihr Molekül ansehen, können Sie mithilfe der Konzepte von enantiotopen, homotopen, heterotopen und diastereotopen Protonen (irgendwie) vorhersagen, zu welchem ​​Spektrum es führen soll. Wir mussten letztes Jahr 2D-NMR-Spektren ( sup> 1 sup> H und 13 sup> C) von Diastereomeren analysieren und lösen, und für einen Anfänger muss ich sagen, dass es eine Herausforderung war.

Wie immer läuft es darauf hinaus, Diastereomere zu bilden.

BEARBEITEN

Sehen Sie sich diese Diasteromere an:

Without getting into much detail

(ich habe das Finale vor mir), es ist leicht zu erkennen, dass die Hydroxylgruppe das CH 2 sub> des Ethyls verschiebt Peaks in Richtung niedrigeres Feld (höhere ppm) im zweiten Isomer. Die Interpretation der chiralen Medien-NMR-Spektren müsste ähnlich sein. Mein Eindruck ist, dass die Erfassung von chiralen Medienspektren mehr involviert ist, die Interpretation jedoch nicht. Ich bin jedoch möglicherweise völlig aus der Bahn geraten.

Jemand möchte möglicherweise eine gründlichere Antwort geben.

Das NMR-Ding scheint zwischen Enantiomeren zu unterscheiden - aber kann es Ihnen sagen, welches welches ist? (Ich bin nicht sicher, ich habe nur den Artikel überflogen). Wenn ja, können Sie etwas über den Grund sagen, warum NMR dies zulässt? Nicht notwendig, aber es würde Ihren Beitrag großartig machen.
Ich habe noch nie mit solchen Spektren gearbeitet. Da das Prinzip darin besteht, Diastereomere zu erzeugen, würde ich denken, dass es möglich ist, die absolute Konfiguration Ihres Moleküls zu bestimmen, wenn Sie die absolute Konfiguration Ihrer chiralen Medien kennen.
Ja wirklich? Ich denke, Sie können Dextro und Laevo bestimmen - aber Sie müssen eine theoretische Übereinstimmung von d / l mit R / S haben. Ich bezweifle, dass es eine direkte experimentelle Übereinstimmung geben wird (dh ohne die beiden zuerst theoretisch in Beziehung zu setzen), da das R / S-Prioritätssystem willkürlich ist.
@Manishearth: Oh, warte ... NMR kann das vielleicht. Vielleicht. : /
#2
+11
Chris
2012-05-06 06:39:38 UTC
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Wie Sie in Ihrem Beitrag angedeutet haben, hat XRC eine lange Geschichte für die absolute Konfigurationszuweisung. Der Nachteil ist mehr als Ressourcen, es gibt Mitarbeiter aus solchen Gründen, aber der schwierige Teil besteht darin, tatsächlich einen geeigneten Kristall zu züchten. Sie benötigen auch ausreichend schwere Atome, die normalerweise durch Derivatisierung eingeführt werden, wenn sie nicht bereits vorhanden sind. Manchmal kann es Jahre dauern, bis ein geeigneter Kristall erhalten wird.

OR und CD wurden in der Vergangenheit verwendet, um die Konfiguration vorherzusagen. Zum Beispiel unterrichten wir es heutzutage nicht, aber es wurden verschiedene Chiralitätsregeln entwickelt, um dies auf CD zu tun. Diese waren größtenteils empirischer Natur und hatten daher viele Ausnahmen. Heutzutage gibt es von Anfang an zeitabhängige Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie, die versuchen, genau genug Berechnungen durchzuführen, um in diesem Bereich nützlich zu sein.

Das NMR verfügt offensichtlich über einige zusätzliche Methoden, um dies zu beheben, aber ich weiß es nicht alles über sie.

Stereokontrollierte Reaktionen sind ein weiterer Weg, um die Struktur abzuleiten, aber das ist als synthetisches Unterfangen zeit- und arbeitsaufwendig und für jeden in der pharmazeutischen Industrie besonders nutzlos. Synthesen sind auch fehleranfällig.

Wenn Sie wissen möchten, was die Pharmaindustrie tut, wenn sie kein XRC durchführen kann, sind Sie bei fehlgeschlagenen Medikamenten genau richtig. Als Beispiel wurde Gossypol als männliche Geburtenkontrolle bewertet. Es scheiterte unter anderem an einem gewissen Mangel an Reversibilität. Wie auch immer, die Technik zur Bestimmung der Konformation und der absoluten Konfiguration wird als Schwingungszirkaldichroismus ( VCD) bezeichnet. Ich sollte an dieser Stelle auch erwähnen, dass die optische Aktivität von Raman (ROA) eine andere Methode ist, die in einigen Fällen nützlich ist.

Moderne DFT-Programmsuiten ermöglichen ziemlich vernünftige Vorhersagen für VCD-Spektren in der Größenordnung eines Tages. Diese Berechnungen sind viel einfacher als diejenigen, die für einen guten OP oder eine gute CD erforderlich sind. Diese berechneten Spektren werden mit experimentellen verglichen und von hier aus kann die absolute Konfiguration zugeordnet werden. Die Qualität der Berechnungen kann leicht durch Vergleichen der berechneten und gemessenen IR-Spektren bestimmt werden.

Die wirklich grundlegende Idee ist, dass es während der Schwingungsanregung unterschiedliche Wechselwirkungen von rechts- und linkszirkular polarisiertem Licht gibt. Der Unterschied in diesen Antworten ist gegen die Wellenzahl aufgetragen. Ohne die richtige Instrumentierung ist diese Technik wirklich schwierig, aber man kann Geräte kaufen, um diese ziemlich einfach zu messen. Sie können noch viel mehr damit tun, aber Big Pharma verwendet definitiv VCD, wenn auf XRC nicht zugegriffen werden kann.



Diese Fragen und Antworten wurden automatisch aus der englischen Sprache übersetzt.Der ursprüngliche Inhalt ist auf stackexchange verfügbar. Wir danken ihm für die cc by-sa 3.0-Lizenz, unter der er vertrieben wird.
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